一、在儀器結構方面：
離子色譜和高效液相色譜均有溶劑輸送系統、進樣系統、檢測系統和信號記錄和處理系統，但由于離子色譜和高效液相色譜所用的流動相不同，因而檢測方式及信號處理也不同，在各部件上有一些差別。
1、離子色譜一般采用酸、堿及鹽的水溶液作為流動相，要求系統可以耐酸、耐堿，因此通常離子色譜裝置采用非金屬材質。例如：采用聚醚醚酮（PEEK）塑料作為泵體、流路和閥體等要求耐高壓的部分，而以聚四氟乙烯或PEEK材料作為檢測器，外接管路等。由于加工和強度方面的差異，一般情況下全塑的材料在耐壓強度和精度上比金屬材料要略低一些。
高效液相色譜一般采用有機溶劑作淋洗液，因此多數采用金屬泵體，可以耐任何類型的有機溶劑，但對于酸或堿性流動相，易產生腐蝕現象。隨著高效液相色譜在生物領域的廣泛應用，為了避免金屬對一些生物活性物質的吸附作用，一些在生物方面應用的高效液相色譜儀器也采用PEEK材料作為泵體、流路和閥。在這一領域，離子色譜和高效液相色譜具有了一定的通用性。
2、離子色譜可分為抑制型和非抑制型，采用抑制器的抑制型離子色譜目前應用廣泛。高效液相色譜沒有類似的裝置。抑制器在結構上與高效液相色譜的柱后衍生系統相似，但抑制器是抑制型離子色譜*組件之一。非抑制型離子色譜不用抑制器，與高效液相色譜十分相似，一些非抑制型離子色譜有時可以采用高效液相色譜的泵、流路和進樣閥。
3、檢測器是離子色譜與高效液相色譜的又一主要差別。高效液相色譜常采用紫外-可見光度檢測器；而離子色譜通用的是電導檢測器。
二、離子色譜與高效液相色譜的分析對象差別很大。
高效液相色譜作為分析儀器中廣泛使用的一類儀器，在許多領域中被廣泛應用。采用高效液相色譜時，常要求被測物具有一定光度吸收，因此高效液相色譜一般可以用于有機化合物的分析。而離子色譜主要利用離子在水溶液中電離產生電導的特點，因而主要用于無機離子的分析。
當然，離子色譜和高效液相色譜的應用并不是的沒有交叉，目前離子色譜已經廣泛用于有機化合物的分析，而高效液相色譜也可以解決大量無機離子的分析問題，兩種分離模式具有一定的互補性。一些高效液相色譜無法解決的分析難題，可以嘗試用離子色譜的方法來解決。
